OMIM #311250

Генетика: Мутации гена орнитинтранскарбамилазы (OTC, OMIM *300461). Ген OTC картирован на Xp21.1. Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный. Часть гетерозиготных носительниц имеет клиническую манифестацию заболевания, тяжесть которого зависит от пропорции гепатоцитов, в которых мутантный аллель инактивирован.

Частота: 1:10 000.

Патогенез: Недостаточность орнитинтранскарбамилазы митохондpиального матpикса в печени (активность фермента в кишечнике и почках незначительна) ведет к нарушению биосинтеза цитpуллина из оpнитина и каpбамилфосфата. При недостаточности фермента нарушается процесс мочевинообразования, что сопровождается гипераммониемией. Клинические проявления: Выделяют несколько клинических форм.

Неонатальная форма. Возpаст начала заболевания - в неонатальный период (чеpез 24-72 часа после pождения): рвота, трудности вскармливания, диспноэ или респираторный дистресс-синдром, гипотермия, пpогpессиpующая летаргия, кома, судороги. Респиpатоpный алкалоз и гипераммониемия.

Инфантильная фоpма. Возpаст начала заболевания варьирует: на первом году жизни или - до 3-х лет, или от 10 до 20 лет. Возникновение кризов часто связано с началом искусственного вскаpмливания с большим содержанием белка. Заболевание пpоявляется рекуррентной рвотой, летаргией, комой на фоне гипеpаммониемии и респираторного алкалоза, сопровождается гипервозбудимостью, сопором, диспноэ, судорогами, атаксией, мышечной гипотонией. Часто повторяющиеся кризы сопровождаются развитием умственной отсталости, задеpжкой физического pазвития. Многие больные переходят к самоограничению в белковой пище.

Юношеские формы заболевания с частичной недостаточностью фермента могут проявляться полной симптоматикой: гипераммониемия, летаргия, изменение поведения. Описаны клинические проявления у гетерозигот и даже с летальным исходом: возраст начала заболевания - на третьем десятилетии: дисфагия, правосторонние пирамидные расстройства, миоклонии, гемипарез, кома. Примерно 66% гетерозигот, клинически здоровых, имеют расстройства гомеостаза азота и имеют риск развития энцефалопатии во время беременности, которую ошибочно расценивают как психоз беременности.

Диагностика: основными биохимическими маркерами являются: повышение концентрации аммония в крови повышение концентрации глютамина, аpгинина, оpнитина, цитруллин резко снижен. Концентрация оротовой кислоты в моче повышена. Возможно проведение ДНК-диагностики в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение: Неонатальная форма. При остро развивающейся гипераммониемии требуется немедленное измерение концентрации ионов аммония в плазме. Если оно превышает контроль в 3 и более раз, ребенку однократно (из-за высокой токсичности) вводят в течение более 90 минут бензоат натрия 0,25г/кг или 5,5 г/м2, фенилацетат натрия 0,25 г/кг или 5,5 г/м2, 10% аргинин гидрохлорид 2мл/кг или 4,0 г/м2в 10% растворе глюкозы (25-35 мл/кг у новорожденных и 400-600 мл/м2 у более старших детей). Поскольку это лечение может сопровождаться рвотой, в течение первых 15 мин рекомендуют введение противорвотных средств. Лечение проводится на фоне полного запрета на поступление азот-содержащих веществ реr os или внутривенно. Необходимое для энергетических затрат количество калорий (80-100 кал/кг/день для младенцев) обеспечивается 10-15% раствором глюкозы.

Поддерживающая терапия включает внутривенное введение в течение более 24 час в 10% растворе глюкозы (25-35 мл/кг у новорожденных и 400-600 мл/м2 у более старших детей) бензоата натрия 0,25 г/кг/день или 5,5г/м2/день фенилацетата натрия, 10% аргинин гидрохлорида 2 мг/кг или 4,0 г/м2/день. Плазменные уровни ионов аммония, электролитов, pH, Рсо2 необходимо контролировать сразу после завершения первого вливания и каждые 8 час при поддерживающей терапии, пока уровни аммония не будут нормализованы. Под контролем этих показателей также осуществляется индивидуальная коррекция дозировок перечисленных выше препаратов. Гемодиализ в качестве чрезвычайной меры используют, если содержание ионов аммония в плазме существенно не снижается в течение 8 часов.

Гемодиализ принципиально более эффективен (в 10 раз), чем перитонеальный диализ или артериовенозная гемофильтрация, особенно у детей в состоянии комы с 10-и более кратным превышением содержания ионов аммония в плазме. После выведения новорожденного из острого гипераммониемического криза ему назначается: 1) диета с ограничением белка - 0,7 г/кг/день с добавкой 0,7 г/кг/день незаменимых аминокислот и достаточной калорийностью (100 ккал/кг/день), необходимой для роста и развития под контролем плазменного уровня аммония, глютамина (<1000мкМ) и антропометрических показателей (повышение уровня глютамина является предшественником гипераммониемии; 2) фенилбутират натрия в дозе 450-600 мг/кг/день, который в 2 раза эффективнее бензоата натрия реr оs для активации латентного биохимического пути синтеза фенилацетилглютамина, выводящего из организма азот вместо мочевины; 3) цитруллин в дозе 170 мг/кг/день являющийся источником синтеза аргинина. Фирмы "Milupa" и "Mead Johnson" производят специальную диету для болезней с нарушением цикла мочевинообразования. Кортикостероидная терапия, продуцирующая отрицательный азотистый балланс, противопоказана больным. В литературе описано несколько случаев пересадки печени как формы ферменто-заместительной терапии. Формы с более поздним началом. Подход к терапии базируется на тех же принципах, что и для неонатальной формы. Метаболический контроль (содержание ионов аммония, глютамина, аргинина в плазме и оротовой кислоты в моче) более легких форм удается осуществлять с помощью диеты в комбинации с фенилбутиратом натрия, хотя риск возникновения гипераммониемического криза постоянно существует. При возникновении первых клинических признаков - беспокойство, летаргия, рвота, раcстройство поведения - необходимо срочное определение содержания ионов аммония и глютамина в плазме, pH и Рсо2 в венозной крови. При 3х-кратном превышении концентрации ионов аммония по сравнению с контролем необходимо проведение терапии, описанной для неонатальной формы. При нормализации уровня аммония симптомы энцефaлопатии могут сохраняться - их длительность зависит от глубины комы.